L' idrossiclorochina e azitromicina come trattamento per COVID-19: risultati di uno studio clinico non randomizzato aperto

Hidroxicloroquina e azitromicina como tratamento de COVID-19: resultados

de um ensaio clínico não randomizado aberto (tradução livre) / [Original:
Hydroxychloroquine and azithromyc...

documento originale(qui)
Philippe Gautret a,b , Jean-Christophe Lagier a,c , Philippe Parola a,b , Van Thuan Hoang a,b,d , Line Meddeb a , Morgane Mailhe a , Barbara Doudier a , Johan Courjon e,f,g , Valérie Giordanengo h ,Vera Esteves Vieira a , Hervé Tissot Dupont a,c , Stéphane Honoré i,j , Philippe Colson a,c ,Eric Chabrière a,c , Bernard La Scola a,c , Jean-Marc Rolain a,c , Philippe Brouqui a,c ,Didier Raoult a,c*
a IHU-Méditerranée Infection, Marseille, France.
b Aix Marseille Univ, IRD, AP-HM, SSA, VITROME, Marseille, France.
c Aix Marseille Univ, IRD, APHM, MEPHI, Marseille, France.
d Thai Binh University of Medicine and Pharmacy, Thai Binh, Viet Nam
e Infectiologie, Hôpital de l’Archet, Centre Hospitalier Universitaire de Nice, Nice, France
f Université Côte d’Azur, Nice, France
g U1065, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire, C3M, Virulence Microbienne et Signalisation Inflam-matoire, INSERM, Nice, France
h Department of Virology, Biological and Pathological Center, Centre Hospitalier Universitaire de Nice, 06200 Nice, France.
i Service Pharmacie, Hôpital Timone, AP-HM, Marseille, France
j Laboratoire de Pharmacie Clinique, Aix Marseille Université, Marseille, France.

*Autor correspondente (corresponding author): Didier Raoult didier.raoult@gmail.com


Alla fine di dicembre 2019, uno scoppio di una malattia emergente (COVID-19) a causa di un nuovo coronavirus (chiamato SARS-CoV-2) 1 iniziò a Wuhan, in Cina, e si diffuse rapidamente in Cina e oltre.

L'OMS ha dichiarato l'epidemia di COVID-19 una pandemia il 12 marzo 2020. Secondo

un recente studio condotto dalla Cina, circa l'80% dei pazienti ha una malattia lieve, con un tasso di mortalità globale Il 2,3%, tuttavia, raggiunge l'8,0% nei pazienti di età compresa tra 70 e 79 anni e il 14,8% nei pazienti di età di età superiore a 80 anni. Tuttavia, c'è probabilmente un numero importante di portatori asintomatici nel popolazione e quindi il tasso di mortalità è probabilmente sopravvalutato. La Francia sta affrontando l'onda COVID-19 con oltre 4500 casi, dal 14 marzo 2020. Pertanto, è urgente un trattamento efficace per il trattamento di pazienti sintomatici, nonché per ridurre la durata del trasporto virus per limitare la trasmissione della comunità. Tra i farmaci candidati per il trattamento COVID-19, il riposizionamento di vecchi medicinali da utilizzare come trattamento antivirale è una strategia interessante, poiché sono noti il ​​profilo di sicurezza, gli effetti collaterali, il dosaggio e le interazioni medicato.

Un recente articolo ha riportato un effetto inibitorio del remdesivir (un nuovo farmaco antivirale) e della clorochina (un vecchio farmaco antimalarico) nella crescita della SARS-CoV-2 in vitro. Una sperimentazione clinica iniziale eseguito su pazienti cinesi con COVID-19 ha mostrato che la clorochina ha avuto un effetto significativo, sia in in termini di esito clinico e clearance virale, rispetto ai gruppi di controllo.

Gli esperti cinesi raccomandano ai pazienti di diagnosticare casi lievi, moderati e gravi di

polmonite da COVID-19 e senza controindicazione alla clorochina sono trattate con 500 mg di clorochina due volte al giorno per dieci giorni.

L'idrossiclorochina (un analogo della clorochina) ha dimostrato di avere un'attività anti-SARS-CoV in vitro.

Il profilo di sicurezza clinica dell'idrossiclorochina è migliore di quello della clorochina (durante l'uso prolungato), consentendo una dose giornaliera più elevata e fornendo meno preoccupazione per le interazioni farmacologiche. Il nostro team ha una vasta esperienza nel trattamento efficace dei pazienti con malattie croniche dovute a batteri intracellulari (febbre Q dovuta a Coxiella burnetii e malattia di Whipple a causa di Tropheryma whipplei) con trattamento a lungo termine con idrossiclorochina (600 mg / die per 12-18 mesi) per più di 20 anni. Abbiamo quindi iniziato a condurre una sperimentazione clinica con l'obiettivo di valutare il effetto dell'idrossiclorochina su pazienti infetti da SARS-CoV-2 dopo l'approvazione del Ministero della Salute Francese. In questo rapporto, descriviamo i nostri primi risultati, concentrandoci sui dati virologici in pazienti trattati con idrossiclorochina rispetto a un gruppo di controllo.

METODI DI POPOLAZIONE E STUDIO

Configurazione

Questo studio in corso è coordinato dall'Instituto Hospital Universitário de Infecção de Méditerranée, a Marsiglia. I pazienti a cui è stato offerto il trattamento con idrossiclorochina sono stati reclutati e trattati nel centro di Marsiglia. Sono stati assunti controlli senza trattamento con idrossiclorochina Marsiglia, Nizza, Avignone e Briançon, tutte situate nel sud della Francia.

Pazienti

I pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 confermato sono stati inclusi in questo studio se ne hanno soddisfatti due criteri principali: i) età superiore a 12 anni; e ii) presenza di SARS-CoV-2 documentata da PCR (polimerasi Reazione a catena o reazione a catena della polimerasi) nel campione rinofaringeo all'ammissione, qualunque cosa

le tue condizioni cliniche.

I pazienti sono stati esclusi se avevano un'allergia nota all'idrossiclorochina o alla clorochina o se avevano un'altra controindicazione nota al trattamento con il farmaco in studio, inclusa retinopatia, deficit di G6PD e prolungamento dell'intervallo QT. In base all'allattamento sono state escluse le pazienti in allattamento e in gravidanza nelle tue dichiarazioni e nei risultati dei test di gravidanza (se necessario).

Demografia e presentazione clinica

36 su 42 pazienti che hanno soddisfatto i criteri di inclusione per questo studio almeno sei giorni di follow-up al momento di questa analisi. Un totale di 26 pazienti hanno ricevuto l'idrossiclorochina e 16 erano pazienti di controllo. Sono stati persi sei pazienti trattati con idrossiclorochina follow-up durante la ricerca a causa dell'interruzione precoce del trattamento. Le ragioni sono seguente: tre pazienti sono stati trasferiti all'unità di terapia intensiva (ICU), di cui uno trasferito il giorno 2 post-inclusione che era positivo per PCR il giorno 1, un trasferimento il giorno 3 post-inclusione che era positivo per PCR nei giorni 1 e 2, uno trasferito nel giorno 4 post-inclusione, positivo per PCR nei giorni 1 e 3; eppure uno il paziente è deceduto il terzo giorno dopo l'inclusione ed era negativo per CRP il secondo giorno; un paziente ha deciso di lasciare l'ospedale a giorno 3 post-inclusione ed era negativo per CRP nei giorni 1 e 2; e infine, un paziente ha interrotto il trattamento il giorno 3 post-inclusione a causa della nausea ed è stato positivo per CRP nei giorni 1, 2 e 3.

I risultati qui presentati sono, pertanto, da 36 pazienti (20 pazienti trattati con idrossiclorochina e 16 pazienti di controllo). Nessuno dei I pazienti di controllo sono stati persi al follow-up. I dati demografici di base e lo stato clinico sono presentati nel Tabella 1. In totale, 15 pazienti erano maschi (41,7%), con un'età media di 45,1 anni. La proporzione di i pazienti asintomatici erano il 16,7%, quello dei pazienti con sintomi URTI era del 61,1% e quello dei pazienti con i sintomi di LRTI erano del 22,2%. Tutti i pazienti con sintomi LRTI sono stati confermati con polmonite di CTScan. I pazienti trattati con idrossiclorochina erano più anziani dei pazienti di controllo (51,2 anni vs. 37,3 anni). Non vi era alcuna differenza significativa tra i pazienti trattati con idrossiclorochina e controllare i pazienti in relazione al sesso, allo stato clinico e alla durata dei sintomi prima dell'inclusione (vedere Tabella 1).

Tra i pazienti trattati con idrossiclorochina, sei pazienti hanno ricevuto azitromicina (500 mg al giorno 1, seguito da 250 mg al giorno per i prossimi quattro giorni) per prevenire la superinfezione batterica, sotto controllo quotidiano tramite elettrocardiogramma.

DISCUSSIONE

Per motivi etici e poiché i nostri primi risultati sono così significativi ed evidenti, abbiamo deciso di condividere i nostri risultati con la comunità medica, data l'urgente necessità di un farmaco efficace contro SARS-CoV-2 nell'attuale contesto di pandemia.

Mostriamo qui che l'idrossiclorochina è efficace nella rimozione del trasporto virale rinofaringeo di SARS-CoV2 in pazienti con COVID-19 in soli 3-6 giorni nella maggior parte dei pazienti. È stato osservato a differenza significativa tra pazienti trattati con idrossiclorochina e controlli a partire da pari il giorno 3 post-inclusione. Questi risultati sono di grande importanza, perché un recente articolo ha dimostrato che la durata media della diffusione virale in pazienti affetti da COVID-19 in Cina è stata di 20 giorni (fino a 37

giorni per la durata più lunga).

Molto recentemente, un team cinese ha pubblicato i risultati di uno studio che mostra che la clorochina e l'idrossiclorochina inibisce SARS-CoV-2 in vitro con idrossiclorochina (EC50 = 0,72% µM) considerata più potente della clorochina (EC50 = 5,47% µM) . Questi risultati in vitro confermano i nostri risultati i medici. I valori oggettivi indicati nell'articolo sono stati raggiunti nei nostri esperimenti. Il profilo di tossicità dose-dipendente più sicura dell'idrossiclorochina nell'uomo rispetto alla clorochina, consente l'uso clinico di dosi di idrossiclorochina superiori a EC50 osservate in vitro.

I nostri risultati preliminari suggeriscono anche un effetto sinergico della combinazione di idrossiclorochina e azitromicina. L'azitromicina ha dimostrato di essere attiva in vitro contro i virus Zika ed Ebola e nel prevenire di gravi infezioni del tratto respiratorio quando somministrato a pazienti affetti da infezione virale e che la scoperta dovrebbe essere ulteriormente esplorata per scoprire se una combinazione è più efficace, specialmente nei casi più gravi.

Il potenziale rischio di prolungamento dell'intervallo QT indotto dalla combinazione dei due farmaci non è stato ancora stabilito, ma dovrebbe essere considerato. Per ogni trattamento, il rapporto costi-benefici del rischio deve essere valutato individualmente. Ulteriori studi su questa combinazione sono necessari, come questo la combinazione può agire come terapia antivirale contro SARS-CoV-2 e prevenire superinfezioni batteriche.

Tali risultati sono promettenti e aprono la possibilità di una strategia internazionale per gli assicurati. decisione di combattere questa infezione virale emergente in tempo reale, anche se altre strategie e ricerche che includono lo sviluppo di vaccini può anche essere efficace, ma solo in futuro. di conseguenza, raccomandiamo di curare i pazienti con COVID-19 con idrossiclorochina e azitromicina

infezione e limitare la trasmissione del virus ad altri al fine di contenere la diffusione di COVID-19 nel mondo. Sono inoltre necessari ulteriori lavori per determinare se questi composti possono essere utili come chemioprofilassi per prevenire la trasmissione del virus, in particolare agli operatori sanitari. Il nostro studio presenta alcune limitazioni, tra cui una piccola dimensione del campione, un monitoraggio limitato dei risultati a lungo termine e l'abbandono di sei pazienti in studio, tuttavia, nel contesto attuale, riteniamo che il nostro i risultati dovrebbero essere condivisi con la comunità scientifica.

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